藥包材微粒能造成的臨床危害表現(xiàn)

微粒能造成臨床危害表現(xiàn)在以下幾個方面：

 (1)肉芽腫  

肉芽腫是肌體的一種增生反應(yīng)。它可發(fā)生在肺、脾、腦、心、肝和腎等部位，少數(shù)肉芽腫對肌體影響不大，但大量肉芽腫的發(fā)生，可直接干擾這些重要臟器的機能，甚至盈及生命。

   1955年有人報導(dǎo)，在210例患肺血管肉芽腫的小兒尸檢中，發(fā)現(xiàn)19倒是由纖維造成的，纖維引起巨噬細(xì)胞的增殖而出現(xiàn)肉芽腫，每個肉芽腫中都包埋著纖維。

   (2)栓塞

   這在前面大輸液部分已有說明。這里再指出的是微粒隨血流運行，分布到不同的組織器官，如最大者停留在肺毛細(xì)血管床，較小者停留在脾臟、淋巴結(jié)，最小的微粒則停留在肝臟，從而引起組織病變。在連續(xù)334天給家兔靜脈注入總量為4.1 g玻璃粒子（20μm）后，可見肝脾腫大，在顯微鏡下檢查可見到粒子附著于血小板上，引起聚集作用——形成血栓。血栓脫落時又引起栓塞。

 (3)炎癥反應(yīng)

 前面已講過微粒可引起靜脈炎和肺動脈炎。

 (4)腫瘤癌癥

 動物實驗發(fā)現(xiàn)給大白鼠注射含有各種石棉纖維的注射液，注射部位及沿引流的淋巴管可發(fā)生腫瘤，胸膜和腹膜可出現(xiàn)間皮瘤。有人報導(dǎo)石棉纖維可引起肺纖維化和癌癥，靜脈中若含有7-12 μm直徑大小的微粒將引起致癌性反應(yīng)。因此，美國食品藥品管理局曾作出規(guī)定，在注射液生產(chǎn)中不得使用石棉或其他可能掉落纖維的過濾介質(zhì)。歐盟GMP(2005)附錄第五十六條的規(guī)定是：“潔凈區(qū)內(nèi)不得存放易脫落纖維的容器和物料i在無菌操作的過程中，應(yīng)完全避免使用此類容器和物料。”

 GMP(2010)附錄l第四十一條則規(guī)定“過濾器應(yīng)當(dāng)盡可能不脫落纖維。嚴(yán)禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。”

 從以上比較可以看出，對于過濾器脫落纖維的規(guī)定略有不同，國外GMP部不允許脫落纖維（釋放異物），而GMP(2010)則是要求盡可能不脫落纖維，不要因異物而影響到產(chǎn)品質(zhì)量。

 上述差異，應(yīng)在質(zhì)量控制方面引起嚴(yán)格注意與掌握。

 有人認(rèn)為微粒的致癌能力決定于直徑的大小，與形狀及其組成則無關(guān)。直徑大于40μm的纖維進(jìn)入靜脈血管則取決于其最后停留的部位，一般主要只刺激間質(zhì)；而小于20μ纖維。

只刺激單核細(xì)胞，從而引起纖維母細(xì)胞或網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的細(xì)胞不斷增生。這就是所謂固體植入物的重要致癌機制。

 (5)其他

 此外，異物微粒還可以引起熱原反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、過敏反應(yīng)等。

 藥包材對藥品質(zhì)量的影響還表現(xiàn)在其組分的特性上，這是更不易為人了解的一個方面。  藥包材中某些組分可能被其所接觸的藥劑溶出而相互遷移，或立即影響藥品質(zhì)量，或其影響具有隱患性，即常規(guī)檢測時不能發(fā)現(xiàn)，如從天然膠塞中溶出的異性蛋白，是人體熱原，溶出的吡啶類化合物是致癌、致畸和致突變的重要因素。藥包材中一些組分也可能因受藥劑長期浸泡而腐蝕脫落，如玻璃脫片是堵塞人體血管形成栓塞的隱患。